インスリン抵抗性とは、筋肉・脂肪・肝臓の細胞がインスリンに反応しにくくなった状態です。インスリンが結合する細胞表面のタンパク質が、インスリン受容体です。肥満や2型糖尿病の筋肉では、結合のあとに続く細胞内の信号が弱まっていると報告されています。
しかし、受容体そのものが変質して、インスリンへの感受性（細胞が反応する度合い）が落ちるのではないか、という疑問が残ります。この疑問に関する2017年の実験では、試験管内で糖化した受容体へのインスリンの結合が下がりましたが、生体での確認は済んでいません。
この記事は、インスリンの信号の流れ、抵抗性に関わる3つの要因、食事と運動の研究を順に並べます。
インスリンの信号は、受容体への結合からGLUT4の移動まで続く
インスリンが細胞表面の受容体に結合すると、細胞の中で信号が伝わり、糖の輸送体GLUT4が細胞表面へ移ります。筋肉の細胞は、このGLUT4を通して血中のブドウ糖を取り込みます。
インスリンは、膵臓が作るホルモンです。受容体は、筋肉・脂肪・肝臓のほか、多くの細胞にあります。受容体からGLUT4の移動までの主な信号の経路は、PI3K、PDK1、AKT2と続く道です。
細胞がインスリンに反応しにくいと、細胞に入れなかった糖が血中に残り、血糖値が高くなることがあります。
肥満や2型糖尿病の筋肉では、結合後の信号が弱まると報告されている
肥満や2型糖尿病の筋肉では、インスリンによるPI3Kの活性化が弱まっていると報告されています。この信号の途中にあるIRS-1は、受容体にリン酸化され、PI3Kなどの信号タンパク質と結合する、IRSと呼ばれるタンパク質の一つです。2010年のレビューによると、糖尿病の筋肉でGLUT4の遺伝子の発現は正常でした。
受容体の数が減ることは、それ単独でインスリン抵抗性を起こすのに十分ではないとされます。人でインスリン抵抗性を起こす分子の欠陥が何かは、はっきり分かっていません。
インスリン抵抗性に関わる要因として、高血糖、慢性炎症、糖質コルチコイドが研究されている
高血糖、慢性炎症、糖質コルチコイドは、インスリン抵抗性との関わりが研究されてきた要因です。高血糖は試験管内で受容体へのインスリンの結合を下げ、TNF-αは培養した脂肪細胞でIRS-1を介した信号を妨げ、糖質コルチコイドはマウスの筋肉でインスリン受容体とIRS-1のリン酸化を変えたと報告されています。
| 要因 | 作用する場所 | 報告の対象 |
|---|---|---|
| 高血糖（糖化） | 受容体へのインスリンの結合 | 試験管内の受容体と受容体ペプチド |
| 慢性炎症（TNF-α） | IRS-1を介した受容体の信号 | 培養したマウスの脂肪細胞、肥満ラット |
| 糖質コルチコイド | 受容体のリン酸化とIRS-1 | マウスの筋肉（主にげっ歯類と細胞の研究） |
高血糖：試験管内で、糖化した受容体へのインスリンの結合が下がった
2017年の研究では、高血糖の条件で糖化した受容体に、インスリンが結合しにくくなりました。糖化とは、ブドウ糖などの糖が、酵素を介さずにタンパク質に結び付くことです。
研究者は、受容体のインスリンが結合する部分にあたるペプチドを作り、6日間、糖化の進み方を調べました。糖化によって、4種のペプチドへのインスリンの結合が有意に下がり、受容体全体への結合は約3分の1下がりました。結合の低下が受容体の働きの低下につながるかは、この実験では示されていません。著者は、受容体の糖化が糖尿病のインスリン抵抗性の仕組みの一つになりうると考えています。
慢性炎症：TNF-αは、動物と培養細胞でインスリンの信号を妨げた
炎症性サイトカインのTNF-αは、動物と培養細胞の実験で、インスリンの信号を妨げました。1996年にScience誌に載った研究では、TNF-αを加えた培養マウスの脂肪細胞で、IRS-1のセリンがリン酸化され、IRS-1がインスリン受容体のチロシンキナーゼ活性を抑える形になりました。肥満ラットの筋肉と脂肪にも、この抑える形のIRS-1が見つかりました。
肥満では、内臓脂肪を含む脂肪組織に、慢性の軽い炎症が起きます。2021年のレビューは、炎症を起こした脂肪組織が、機能の落ちた脂肪細胞や免疫細胞を通じて炎症性の物質を出し、離れた臓器の働きに悪い影響を与えると述べています。
ストレスホルモン：糖質コルチコイドの過剰は、マウスと培養細胞で筋肉のインスリン作用を弱めた
糖質コルチコイドは、ストレスに対する適応反応として、筋肉での糖の取り込みを抑え、血糖値を保ちます。長期に過剰になると、インスリンによる糖の取り込みとグリコーゲンの合成が抑えられ、インスリン抵抗性につながると、2013年のレビューは述べています。コルチゾールは、人の主な糖質コルチコイドで、ストレスや血糖の低下に応じて放出されます。
糖質コルチコイドを与えたマウスの筋肉では、インスリン受容体のチロシンのリン酸化とIRS-1の量が減り、IRS-1のセリン307のリン酸化が増えました。このレビューが集めた知見は、主にげっ歯類と細胞の研究で、合成のデキサメタゾンなども使われています。
食事と運動の研究が測ってきたのは、血糖値、炎症の指標、筋肉のGLUT4
運動は、筋肉のGLUT4の量を増やし、インスリン感受性を高めます。食事では、野菜を先に食べる順番と魚油のオメガ3が、血糖値と炎症の指標を動かしました。
運動：インスリン感受性が上がり、筋肉のGLUT4が増える
2000年のレビューは、運動がインスリン感受性を高めると述べています。1回の運動でも、感受性は少なくとも16時間上がります。トレーニングを続けると、この効果が強まります。
筋肉が収縮すると、GLUT4が細胞内の貯蔵場所から細胞膜へ移ります。筋肉のインスリン受容体がないマウスでも、運動で糖の取り込みは増えました。この信号には、AMPK、カルシウム、NOSなどが関わると、2013年のレビューは整理しています。
2013年のレビューは、運動トレーニングを、筋肉のGLUT4の発現を高める最も強力な刺激（the most potent stimulus）と述べています。健康な若い7人が片脚を10週間自転車で鍛えた1993年の研究では、鍛えた脚でGLUT4が多く、インスリンの結合と受容体のキナーゼ活性は、鍛えていない脚と同じでした。
高齢者を対象にした2019年のレビューは、中強度のレジスタンストレーニングを3〜6か月行うと全身のインスリン感受性が約10〜30%上がったとする先行研究を挙げています。同じレビューが挙げる6週間の片脚の筋力トレーニングの研究では、健康で肥満のない高齢者の筋肉で、GLUT4に変化はありませんでした。
食事：野菜を先に食べると食後の血糖が低く、魚油は炎症の指標CRPを下げたと報告されている
野菜を炭水化物より先に食べると、2型糖尿病の日本人患者で、食後の血糖値と食後のインスリンが有意に低くなりました。2014年のこの研究には、72時間の連続血糖測定を使った無作為のクロスオーバー試験が含まれます。この研究が測ったのは、血糖値とインスリンの値です。
オメガ3脂肪酸では、2型糖尿病の成人955人を含む8件の試験の2016年のメタ分析で、魚油のEPAとDHAを6〜12週とると、炎症の指標CRPが下がりました。試験は1日1〜6gのカプセルを使い、TNF-αを測った2件の結果は分かれました。試験ごとの結果のばらつきは大きく（I²=98%）、著者は大規模な試験が必要としています。
ポリフェノールでは、過体重・肥満または2型糖尿病の成人301人を含む6件のランダム化試験の2024年の系統的レビューで、インスリン感受性の指標HOMA-IRは、測った5件のうち4件で差が出ませんでした。試験の摂取源は、エピカテキン、イチゴとクランベリー、緑茶、赤ワイン、カルダモン、レモンバームです。このレビューの評価項目は、体脂肪、糖代謝、脂質です。
食事と運動で、インスリン抵抗性を防げる可能性がある
米国のNIDDK（国立糖尿病・消化器・腎疾患研究所）は、健康的な体重の維持と身体活動で、インスリン抵抗性と前糖尿病を防げる可能性があると述べています。
糖尿病の薬を使っている人や、血糖値の異常を指摘された人は、始める前に医師に相談してください。
野菜を先に食べる順番と、筋肉を動かす習慣のうち、まず1つを選んでみてはいかがでしょうか。
