SGLT2阻害薬が心臓や腎臓を守る仕組みは何か？「尿から糖を出す」作用と多面的な効果

SGLT2阻害薬が心臓や腎臓を守る仕組みとして説明されているのは、利尿による体液量と血圧の低下、糸球体の圧力の低下、心筋の燃料の変化、炎症と線維化の抑制の4つです。心不全や慢性腎臓病で心血管イベントや腎機能の悪化が減ることは、臨床試験で示されています。このうち心筋の燃料の変化は、心不全の患者の試験で確かめられませんでした。どの仕組みがどの程度効いているかは、まだ確かめられていません。

しかし、薬は尿に糖が出るようにするだけなのに、なぜ心臓や腎臓の病気に効くのでしょうか。

SGLT2阻害薬は、腎臓の近位尿細管にある輸送体タンパク質SGLT2の働きを止め、ブドウ糖が尿に出るようにする薬です。血糖を下げる以外に心臓や腎臓へ働く複数の仕組みが挙げられており、これは多面的な効果とも呼ばれます。この記事では、その作用から4つの説明までを順に並べ、確かめられている範囲を示します。

SGLT2阻害薬で糖が尿に出る仕組み

SGLT2阻害薬は、腎臓で一度濾過されたブドウ糖が血液に戻るのを妨げます。その糖は、尿に出ます。

腎臓の糸球体は血液を濾過して原尿を作り、尿細管は原尿から必要な物質を再吸収します。ブドウ糖は1日に約180g濾過されますが、通常はほとんどが再吸収されて血液に戻ります。この再吸収で中心的な役割を担うのが、SGLT2です。

SGLT2阻害薬を使うと、尿に出るブドウ糖が1日に約60〜80g増え、体から約240〜320kcalのエネルギーが失われます。血糖を下げる作用はインスリンに依存しません。血糖値が高いほど尿に出る糖が増え、低血糖のリスクが低い点も特徴です。

心臓や腎臓を守る仕組みとして挙がる4つの説明

守る仕組みは1つに決まらず、説明が4つあります。体液と血圧、腎臓の圧力、心筋の代謝、炎症と線維化のそれぞれに、確かめられている範囲の違いがあります。

利尿で体液量と血圧が下がる

SGLT2阻害薬は、ブドウ糖と一緒にナトリウムも尿に出て、穏やかな浸透圧利尿が起こります。これで体内の過剰な水分と塩分が減り、血管内の体液量と血圧が下がります。

心不全では体液の過剰が心臓の負担になるため、体液量の減少が心臓を守る仕組みの一つとして挙げられています。体液量の減少で心臓に戻る血液量（前負荷）が、血圧の低下で心臓が血液を送り出すときの抵抗（後負荷）が下がると考えられています。

腎臓の糸球体の圧力が下がるという説明

糖尿病では、糸球体にかかる圧力が上がって濾過が増える「糸球体過剰濾過」が起こり、腎臓の障害につながります。高血糖では、糸球体に入る血管（輸入細動脈）が広がり、糸球体の圧力が高くなっています。

SGLT2阻害薬で近位尿細管のナトリウム再吸収が妨げられると、より下流の尿細管に届くナトリウムが増えます。これを緻密斑というセンサーが感知し、輸入細動脈の緊張が戻って、糸球体の圧力が下がります。この変化は、腎臓を守る仕組みの一つとして挙げられています。

ケトン体が心筋の燃料になるという仮説は、試験では確かめられなかった

SGLT2阻害薬を使うと、体が脂肪酸を分解し、肝臓がケトン体を作ります。心筋がブドウ糖の代わりにケトン体を燃料にして、エネルギー効率を上げるという仮説が出されました。

虚血性でない慢性心不全の患者72人に12週間エンパグリフロジンを使い、心筋のエネルギー状態を測った試験では、プラセボと比べて変化がなく、著者らはこの仮説を確認できなかったと結論しました。

炎症・酸化ストレスと線維化を抑えるという説明

高血糖の負担や圧力の負担が、臓器で炎症や酸化ストレスを起こし、組織が硬くなる線維化につながる、という説明があります。SGLT2阻害薬が、直接これらを抑える可能性も報告されています。

この説明の根拠は、主にマウスなどの動物や仕組みの研究です。人で同じことが起きるかは、まだ確かめられていません。

治療での位置づけ：糖尿病の有無を問わない心不全と慢性腎臓病の薬

SGLT2阻害薬は、糖尿病の有無にかかわらず、心不全では心血管イベントを減らし、慢性腎臓病では進行を抑える薬として使われています。心臓と腎臓の両方に有益な効果があることが示されています。

2022年の米国のガイドラインは、駆出率の低い心不全に糖尿病の有無を問わずクラス1、駆出率が保たれた心不全にクラス2aで推奨しています。

心不全の無作為化試験11件（23,812人）をまとめた解析では、心血管死または心不全による初回入院が23%減りました。

副作用と使うときの注意

主な副作用は、尿路・性器の感染症と、体液量の減少による脱水です。性器の真菌感染症は、尿路感染症より多いとするメタ解析があります。

血糖値が高くなくても起こり、診断が遅れやすい副作用として、「正常血糖ケトアシドーシス」が報告されています。インスリンの分泌が低下している人に使うときは、特に厳重な注意が必要です。

薬を使うかどうかと量は、診断のあとで医師と相談して決めます。服用中の方は、自己判断で中止せず、主治医に相談してください。

まとめ：説明されている4つの仕組みと、確かめられている範囲

SGLT2阻害薬を服用中の方や検討中の方は、期待できる効果と副作用について、主治医に尋ねてみてはいかがでしょうか。